Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε το daraxonrasib, μια από του στόματος στοχευμένη θεραπεία που αναστέλλει επιλεκτικά τις ενεργές μορφές των πρωτεϊνών RAS, για ενήλικες με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος οι οποίοι έχουν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον μία θεραπεία ή δεν είναι κατάλληλοι για συνδυασμένη συστηματική θεραπεία.
Η έγκριση βασίστηκε κυρίως στα αποτελέσματα της μεγάλης πιλοτικής τυχαιοποιημένης δοκιμής φάσης 3 με την ονομασία RASolute 302, η οποία σύγκρινε το daraxonrasib με χημειοθεραπεία, ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος.
Της μελέτης ηγήθηκε ο Brian Wolpin, MD, MPH, διευθυντής του Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research στο Dana-Farber Cancer Institute στη Βοστώνη.
ΔΙΑΒΑΣΤΕ ΕΠΙΣΗΣ
Τα αποτελέσματα της μελέτης χαρακτηρίζονται ιδιαίτερα σημαντικά, καθώς το daraxonrasib σχεδόν διπλασίασε τη διάμεση συνολική επιβίωση των ασθενών συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία. Συγκεκριμένα, η διάμεση συνολική επιβίωση έφτασε τους 13,2 μήνες με daraxonrasib, έναντι 6,7 μηνών με χημειοθεραπεία. Παράλληλα, η θεραπεία μείωσε κατά 60% τον κίνδυνο θανάτου, με λόγο κινδύνου 0,40.
Σημαντική ήταν και η επίδραση στην εξέλιξη της νόσου. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ανήλθε σε 7,2 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν daraxonrasib, έναντι 3,6 μηνών για εκείνους που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία.
Στη συνολική ομάδα της μελέτης, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης στη θεραπεία ήταν 31,6% με daraxonrasib, έναντι 11,2% με χημειοθεραπεία. Μεταξύ των ασθενών με γνωστή μετάλλαξη RAS G12, σημαντική συρρίκνωση ή εξαφάνιση των όγκων παρατηρήθηκε στο 33,2% όσων έλαβαν daraxonrasib, σε σύγκριση με 11,8% όσων έλαβαν χημειοθεραπεία.
Ενθαρρυντικά τα αποτελέσματα
Η RASolute 302 περιέλαβε 500 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος από τη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία. Όλοι είχαν προηγουμένως λάβει μία γραμμή χημειοθεραπείας για μεταστατική νόσο και στη συνέχεια κατανεμήθηκαν τυχαιοποιημένα για να λάβουν είτε daraxonrasib, είτε μια δεύτερη γραμμή χημειοθεραπείας.
Το daraxonrasib αποτελεί την πρώτη εγκεκριμένη στοχευμένη θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος που έχει σχεδιαστεί ώστε να αναστέλλει τη σηματοδότηση της RAS, μιας από τις σημαντικότερες οδούς που οδηγούν στην ανάπτυξη του καρκίνου.
Το φάρμακο λειτουργεί ως ένα είδος «μοριακής κόλλας», συνεργαζόμενο με μια άλλη πρωτεΐνη, την κυκλοφιλίνη Α, ώστε να μπλοκάρει τη σηματοδότηση των πρωτεϊνών RAS.
Η εξέλιξη αυτή έχει ιδιαίτερη σημασία για τον καρκίνο του παγκρέατος, καθώς πάνω από το 90% των ασθενών φέρουν μεταλλάξεις στο ογκογονίδιο KRAS, μέλος της οικογένειας των γονιδίων RAS.
Για χρόνια, η αποτελεσματική στόχευση της RAS θεωρούνταν ένας από τους σημαντικότερους αλλά και δυσκολότερους στόχους στην ανάπτυξη νέων θεραπειών.
«Για πολλά χρόνια, οι ερευνητές πίστευαν ότι η επιτυχής στόχευση της οδού RAS θα μπορούσε να μεταμορφώσει τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος, όμως η θεραπευτική αναστολή της σηματοδότησης της RAS αποδείχθηκε εξαιρετικά δύσκολη», δήλωσε ο Wolpin.
Όπως ανέφερε, η έγκριση του daraxonrasib αποτελεί σημαντική εξέλιξη για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος, ενώ η σχεδόν διπλάσια διάμεση συνολική επιβίωση που καταγράφηκε στη μελέτη συνιστά ουσιαστική πρόοδο σε μια νόσο όπου οι νέες θεραπευτικές επιλογές είναι εξαιρετικά αναγκαίες.
Όσον αφορά την ασφάλεια, δεν καταγράφηκαν νέα σήματα κινδύνου σε σχέση με προηγούμενη μελέτη φάσης 1/2, η οποία είχε επίσης πραγματοποιηθεί με επικεφαλής τον Wolpin. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το εξάνθημα, η φλεγμονή στο στόμα, η ναυτία και η διάρροια.
Το παγκρεατικό πορογενές αδενοκαρκίνωμα (PDAC) είναι ο συχνότερος τύπος καρκίνου του παγκρέατος και συγκαταλέγεται στις πιο θανατηφόρες μορφές καρκίνου. Στις ΗΠΑ διαγιγνώσκονται περίπου 65.000 νέες περιπτώσεις PDAC κάθε χρόνο, ενώ περισσότεροι από 50.000 άνθρωποι πεθαίνουν από τη νόσο παρά τις διαθέσιμες θεραπείες.
Ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα είναι ότι ο καρκίνος του παγκρέατος συχνά εμφανίζει ελάχιστα ή καθόλου συμπτώματα στα αρχικά στάδια. Ως αποτέλεσμα, περίπου το 80% των ασθενών διαγιγνώσκεται όταν ο καρκίνος έχει ήδη επεκταθεί στους γύρω ιστούς ή έχει δώσει μεταστάσεις, περιορίζοντας σημαντικά τις θεραπευτικές επιλογές.
Για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος, η πενταετής επιβίωση στις ΗΠΑ παραμένει περίπου στο 3%. Η νέα έγκριση του daraxonrasib δημιουργεί, επομένως, μια σημαντική νέα θεραπευτική επιλογή και ενισχύει τις προσδοκίες ότι η στοχευμένη αντιμετώπιση των μοριακών μηχανισμών που οδηγούν τη νόσο μπορεί να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικές και πιο μακροχρόνιες ανταποκρίσεις.
